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Von Stephan Bonaventura
Ein Team um Anna Hirsch will resistente Bakterien nicht mit der Brechstange angreifen, sondern ihnen schlicht die Vitamine abschneiden, die sie zum Überleben brauchen. Aus einem ersten Kandidaten, der in der Leber viel zu schnell zerfiel, ist inzwischen ein Wirkstoff geworden, der auch in lebenden Organismen wirkt.
Jede Zelle braucht Vitamine, um zu funktionieren, das gilt für den Menschen genauso wie für Bakterien. Der Unterschied liegt darin, wie sie an diese Vitamine kommen. Menschliche Zellen haben mehrere Wege dorthin. Viele Bakterien dagegen hängen an einem einzigen: den sogenannten Energy-Coupling-Factor-Transportern, kurz ECF-Transportern, kleinen Membranpumpen, die Vitamine aktiv und ziemlich effizient aus der Umgebung ins Zellinnere schleusen. Wird dieses eine Nadelöhr verschlossen, bricht die Versorgung zusammen, und die Zelle stirbt. Für die Wirkstoffforschung ist das ein Glücksfall, denn menschliche Zellen besitzen diese Transporter gar nicht erst. Ein Medikament, das genau dort ansetzt, müsste die Bakterien treffen und den Menschen weitgehend in Ruhe lassen – ein Versprechen, das bei klassischen Breitband-Antibiotika mit ihren teils erheblichen Nebenwirkungen selten eingelöst wird.
Genau an diesem Punkt hat die Arbeitsgruppe von Anna Hirsch angesetzt. Hirsch leitet die Abteilung „Drug Design and Optimisation“ am Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) in Saarbrücken, einem gemeinsamen Standort des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung und der Universität des Saarlandes. Geboren ist sie nicht im Saarland, sondern keine hundert Kilometer weiter östlich, in Trier; über Cambridge, ein Jahr am MIT und eine Promotion an der ETH Zürich hat es sie in die Region verschlagen, in der sie inzwischen mit mehreren europäischen Auszeichnungen für medizinische Chemie zu den anerkannten Köpfen ihres Fachs zählt. Jetzt veröffentlicht ihr Team gleich zwei Studien im Journal of Medicinal Chemistry, die zusammen einen ziemlich überzeugenden Fall dafür liefern, dass ECF-Transporter tatsächlich das sind, wonach die Antibiotikaforschung seit Jahren sucht: ein Angriffspunkt, der wirkt, ohne dass Patientinnen und Patienten dafür mit Nebenwirkungen bezahlen.
Ausgangspunkt für beide Arbeiten war ein Molekül, das Hirschs Team schon früher als ECF-Hemmstoff identifiziert hatte – mit einem Haken. In Stabilitätstests mit Lebermikrosomen, jenem Laborstandard, mit dem sich abschätzen lässt, wie schnell ein Wirkstoff im Körper abgebaut wird, zerfiel der Kandidat viel zu schnell, um je als Medikament taugen zu können. Für die erste Studie synthetisierten die Forschenden deshalb zahlreiche Varianten des Ausgangsmoleküls und prüften systematisch, wie sich jede einzelne davon in der Leber und im Bakterium verhielt. „Die Herausforderung bei der Optimierung dieser Wirkstoffklasse bestand lange darin, dass Wirksamkeit und Stabilität gegeneinander arbeiteten – Veränderungen, die die eine Eigenschaft verbesserten, verschlechterten häufig die andere. Der Durchbruch gelang, als wir begannen, heterozyklische Bausteine einzuführen, die beide Eigenschaften gleichzeitig verbesserten“, sagt Dr. Mostafa Hamed, leitender Wissenschaftler der Publikation. Aus der Kollision zweier Zielgrößen, die sich über Jahre gegenseitig blockiert hatten, wurde damit ein Molekül, das beides zugleich schaffte. Getestet an Insekten und an Zebrafischlarven, verließ die neue Molekülgeneration damit zum ersten Mal die Petrischale und bekämpfte bakterielle Infektionen auch dort, wo ein echtes Immunsystem mitspielt – ein Nachweis, den es für diese Substanzklasse zuvor schlicht nicht gab.
Die zweite Studie stellt eine unbequemere Frage: Was, wenn die Bakterien einfach einen Umweg finden? Jeder Erreger, der sich seit Jahrzehnten an Antibiotika anpasst, hat gelernt, Zielstrukturen zu umgehen, zu verändern oder redundant zu machen. Wer je „Plague Inc.“ gespielt hat, kennt das Prinzip von der falschen Seite – dort optimiert man einen Erreger so lange, bis er gegen jede Gegenmaßnahme resistent wird. Hirschs Team wollte herausfinden, ob Streptococcus pneumoniae – einer der weltweit wichtigsten Erreger von Lungenentzündungen, dessen makrolid-resistente Form die Weltgesundheitsorganisation 2024 als Erreger mittlerer Priorität für die Antibiotikaentwicklung einstufte – diesen Trick ebenfalls beherrscht, sobald sein ECF-Transporter blockiert wird. Dafür griffen die Forschenden zu CRISPR-Interferenz, einer Methode, die Gene nicht wie die klassische Genschere zerschneidet, sondern vorübergehend und reversibel stummschaltet, indem ein inaktiviertes Cas9-Protein zusammen mit einer Leit-RNA die Ablesung blockiert. So ließen sich die Transportergene in den Bakterien gezielt an- und abschalten, fast wie ein Lichtschalter, den man testweise umlegt, um zu sehen, was im Dunkeln passiert.
Das Ergebnis war eindeutig, und zwar in beide Richtungen: Bakterien mit stillgelegten Transportergenen reagierten deutlich empfindlicher auf die experimentellen Wirkstoffe, während Bakterien mit zusätzlichen Genkopien sich als widerstandsfähiger erwiesen. Bemerkenswerter war für Dr. Eleonora Diamanti, Erstautorin der zweiten Publikation, allerdings ein anderer Befund. „Am meisten beeindruckt mich an diesen Ergebnissen, wie konserviert dieses Ziel ist. Wir haben Streptococcus-Stämme aus aller Welt untersucht – isoliert aus Blut, Liquor und Lungenflüssigkeit infizierter Patientinnen und Patienten – und die Gene der ECF-Transporter sind in all diesen Stämmen nahezu identisch. Das ist ungewöhnlich. Es bedeutet, dass unser Ansatz möglicherweise nicht nur gegen einen einzelnen Stamm wirksam ist, sondern potenziell gegen die gesamte Spezies“, sagt sie. Ein Erreger, der sich in einem Krankenhaus in São Paulo festsetzt, trägt demnach an dieser Stelle fast denselben genetischen Fingerabdruck wie einer aus einer Klinik im Saarland. Für ein Zielprotein, gegen das ein Medikament entwickelt werden soll, ist das ausgesprochen selten und ausgesprochen wertvoll.
Im Mausmodell der Lungeninfektion verringerte einer der vielversprechendsten Kandidaten die bakterielle Last in der Lunge um das Zehnfache gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe. Und während der gesamten Versuchsreihe tauchte keine einzige resistente Variante auf, was die Hoffnung nährt, dass ein künftiges Antibiotikum auf dieser Basis der Resistenzentwicklung länger standhält als die meisten seiner Vorgänger – ein Detail, das in der Antibiotikaforschung selten beiläufig bleibt. Resistenzen sind schließlich der Grund, warum die Weltgesundheitsorganisation für das Jahr 2021 weltweit rund 7,7 Millionen Todesfälle durch bakterielle Infektionen zählte, davon etwa 1,1 Millionen direkt auf unwirksam gewordene Antibiotika zurückzuführen. Fast hundert Jahre nach Alexander Flemings Entdeckung des Penicillins 1928 ist die Zahl der Bakterien, die sich gegen die immer gleichen Angriffspunkte gewappnet haben, so groß geworden, dass in der Gesundheitsberichterstattung längst von einer „stillen Pandemie“ die Rede ist. Ein Wirkstoff, der ausgerechnet dort ansetzt, wo bislang kaum jemand gesucht hat, und der in ersten Versuchen keine Ausweichrouten findet, ist deshalb mehr als ein Laborerfolg unter vielen.
Was Hirsch selbst dazu sagt, klingt wie eine späte Genugtuung: „ECF-Transporter sind Biologinnen und Biologen seit Jahren bekannt, wurden in der Wirkstoffforschung aber weitgehend übersehen, weil sie als zu schwer angreifbar galten. Ich denke, dass diese beiden Studien zusammen sehr deutlich zeigen, dass es sich lohnt, weiterhin Zeit und Aufwand in die Entwicklung von Wirkstoffen gegen dieses Ziel zu investieren“, sagt sie. Als Nächstes will ihr Team die Wirksamkeit der Kandidaten weiter steigern und daran arbeiten, wie sich höhere Wirkstoffkonzentrationen gezielt an den Ort einer Infektion bringen lassen – dahin, wo Bakterien gerade dabei sind, sich durch das letzte offene Nadelöhr zu drängen, kurz bevor es endgültig zugeht.